北京时间2026年1月28日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了一项来自中国科研团队的重要研究成果。我校生命科学学院姜巨全教授课题组联合中国科学院物理研究所、北京大学等单位，首次成功解析了人体胆汁酸转运核心蛋白OSTα-OSTβ的高分辨率结构，并揭晓其独特的工作机制，一举破解了困扰该领域数十年的科学谜题。

这项研究不仅是胆汁酸转运基础研究领域的重大原创性突破，也标志着东北农业大学首次作为通讯作者单位在《自然》这一世界顶级期刊上发表论文，实现了历史性突破。

我校生命科学学院2025届博士毕业生王柯（现为中国科学院物理研究所与南昌大学联合培养博士后）、北京大学范俊萍副研究员、我校生命科学学院2023届博士毕业生陈慧文（现为中国科学院物理研究所博士后）、北京望石智慧科技有限公司黄博、北京大学现代农业研究院迟程教授为本论文共同第一作者。姜巨全教授，中国科学院物理研究所姜道华研究员，北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授、范俊萍副研究员为共同通讯作者。

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胆汁酸与健康的关键“枢纽”

胆汁酸是人体消化脂肪不可或缺的物质，其高效的“肝肠循环”利用率高达95%。在这一循环中，位于肠道细胞上的有机溶质转运蛋白OSTα/β扮演着至关重要的角色——它犹如控制胆汁酸回流入肝脏的“总阀门”。这个“阀门”的正常工作，直接关系到脂肪消化、全身代谢调节乃至免疫平衡。一旦其功能失常，将导致胆汁淤积、肝损伤、先天性胆汁酸腹泻等多种疾病。然而，OSTα/β究竟如何组装、又如何转运底物，长期以来一直是个未解之谜，严重制约了针对该靶点的药物研发。

原创方法破解结构难题

与以往依赖类似蛋白作为“模板”的研究不同，本研究团队采用“原创解析”策略，利用冷冻电镜技术直接破解了OSTα/β的精细三维结构。研究发现，该蛋白由两个α亚基和两个β亚基组成了一个新颖的“异源四聚体”结构。

更关键的是，研究团队精准定位了其转运胆汁酸的“口袋”。该口袋一半嵌入蛋白内部，一半暴露于细胞膜脂质环境中，内部独特的正电性和亲脂性环境，完美解释了其高效“抓取”并转运胆汁酸这类两亲性分子的能力。结合分子动力学模拟，研究首次捕捉到胆汁酸在转运过程中经历180度“翻转”的精细动态过程。

提出颠覆性转运新机制

基于上述发现，研究团队提出了一个突破传统认知的转运模型。OSTα/β的转运过程并不需要蛋白自身发生大幅度的开合构象变化，而是通过其半嵌入膜内的特殊通道，像“摆渡”一样依赖浓度梯度实现胆汁酸的双向运输。这种机制显著区别于大多数已知的溶质转运蛋白。

这项研究的科学价值与应用前景极为深远。一是精准诊断。研究揭示了多种已知致病突变是如何破坏蛋白结构或堵塞转运通道的，为相关遗传性疾病的精准分子诊断提供了依据。二是药物设计。首次呈现的底物结合口袋，如同为药物设计提供了精确的“锁孔”。为靶向治疗原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病等与胆汁酸稳态失衡密切相关疾病的药物研发奠定了坚实的理论基础。三是调控菌群。该研究架起了连接“胆汁酸代谢”与“肠道微生态”的桥梁，为通过干预OSTα/β功能来调节肠道菌群平衡、治疗相关代谢性疾病提供了全新思路。

OSTα/β蛋白结构及转运机制模型

本研究是东北农业大学在“十五五”开局之年取得的一项全新突破，是学校在特色高水平研究型大学建设中突出基础学科地位、强化生物学作为支撑学科作用所取得的一项重大原创性成果。研究得到了国家重点研发计划项目、中国科学院、国家自然科学基金创新研究群体项目和联合基金重点项目等资助。华中科技大学与中国科学院物理研究所联合培养博士生颜芮、中国科学院物理研究所博士后武迪、北京望石智慧科技有限公司周峰、南昌大学张文华教授也为本研究提供了有关技术指导。

王柯为我校生命科学学院2025届博士毕业生，现为中国科学院物理研究所与南昌大学联合培养博士后，主要从事药物靶标的膜蛋白结构与功能研究，熟练掌握蛋白纯化、冷冻电镜数据收集处理、结构解析、模型搭建等核心技术，具有扎实的相关理论基础和实际操作经验，在Nature、Nature Communications以第一作者发表研究论文2篇。陈慧文为我校生命科学学院2023届博士生，现为中国科学院物理研究所博士后，主要从事微生物耐盐碱以及植物-微生物互作机制等有关研究，在Nature、Nature Communications、Molecular Plant、Angewandte Chemie International Edition以第一或共同第一作者发表研究论文7篇。

左图为王柯博士    右图为陈慧文博士

姜巨全为我校生命科学学院二级教授、博士生导师，入选首届“神农英才”计划-神农青年英才、首届青年龙江学者特聘教授，长期从事嗜/耐盐微生物盐碱适应机制并重点关注钠离子转运关键膜蛋白结构及其分子转运机制、以及嗜/耐盐微生物菌剂研发及其盐碱地产业化应用和重要小分子代谢物靶向药物研发等研究工作，是Nature Communications等10余个期刊审稿专家，中国微生物学会农业微生物专业委员会委员，中国土壤学会土壤生物与生化专业委员会委员、黑龙江省微生物学会常务理事；在Nature、Nature Communications（3篇）等期刊以第一或通讯作者发表论文36篇，以第一完成人获得2024年度黑龙江省科学技术奖（自然科学类）二等奖1项，以第一完成人授权国家发明专利9件，主编教材3部，副主编教材1部，主持各类科研项目20余项，其中国家自然科学基金联合基金重点项目1项，面上项目4项，青年科学基金项目1项，黑龙江省自然科学基金联合基金重点项目1项。

姜巨全教授

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09934-8

（供稿/生命科学学院）